1500
Lissabon ist mit 350.000 Einwohnern die größte Stadt der damals bekannten Welt.
Pedro Alvares Cabral landet mit seiner Flotte in Brasilien.
1506
Tausende von Juden und "Neuen Christen" fallen Unruhen zum Opfer.
1511
Die Königsresidenz im Castelo de São Jorge zieht um in den neuen Palast am Terreiro do Paço. Das zentrale Stadtgeschehen verlagert sich damit vom Burghügel und den angrenzenden Vierteln an das Flussufer.
1513
Die Urbanisierung des Bairro Alto beginnt nachdem es systematisch aufgeteilt wurde und kleinere Grundstücke verkauft wurden.
1521-1557
Noch während der Regierungszeit João des III. kommt es zur Auflösung des Kolonialreiches im Fernen Osten und zum schleichenden Verfall der wirtschaftlichen Blüte.
1531
Ein starkes Erdbeben bringt Tausenden von Lissabonnern den Tod. Die geschätzten Zahlen liegen heute zwischen 1.000 und 30.000 Opfern. Viele Gebäude werden zerstört. Lissabon behält aber seinen Status als wichtigstes Handelszentrum.
1536
Die Inquisition beginnt. Als Ziele der Verfolger gelten Juden, Judenchristen, Atheisten, Hexen sowie Christen, die nicht in das gesellschaftliche Weltbild der Inquisitoren passen oder durch Weltanschauung, Lebensstil und Geisteshaltung auffallen.
1540
Die ersten öffentlichen Vollstreckungen von Inquisitionsurteilen (auto-da-fé) finden in Lissabon im Palácio dos Estaus statt, der eigens für die Zwecke der Inquisitoren eingerichtet wird. Später wird an dieser Stelle das Teatro Nacional Dona Maria II. gebaut. Die "Autodafés" werden überwiegend auf dem Rossio und auf dem Terreiro do Paço veranstaltet.
Die Zensur wird eingeführt.
1547
Ein Verzeichnis der verbotenen Bücher erscheint. Mit der Präsenz der Jesuiten in Lissabon entwickelt sich die Kraft der Gegenreformation.